據(jù)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)），為幫助新藥注冊申請人規(guī)范申請Ⅰ期臨床試驗(yàn)，提高新藥研發(fā)與審評效率，提高Ⅰ期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的質(zhì)量，食品藥品監(jiān)管總局組織制定了《新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請技術(shù)指南》，現(xiàn)予發(fā)布。
新藥I期臨床試驗(yàn)申請技術(shù)指南
一、前言
為幫助新藥注冊申請人（藥品企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)和科研人員）申請I期臨床試驗(yàn)，提高新藥研發(fā)與審評效率，保護(hù)受試者安全與權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量，特發(fā)布本技術(shù)指南。
本指南闡述了新藥在我國開展首次臨床試驗(yàn)時(shí)需要向國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提供的信息。
本指南的目的是：明確新藥I期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求，提高I期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的質(zhì)量；通過規(guī)范I期臨床試驗(yàn)資料的數(shù)據(jù)要求，縮短新藥研發(fā)周期，加快新藥上市進(jìn)程。
本指南適用于創(chuàng)新藥和改良型新藥，包括化學(xué)藥品和治療用生物制品（細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品除外）。
二、咨詢與溝通交流
如果申請人在研發(fā)及申請臨床試驗(yàn)過程中有疑問，可通過藥審中心網(wǎng)站查詢相關(guān)指導(dǎo)原則，也可以按照相關(guān)規(guī)范通過藥審中心網(wǎng)站“申請人之窗”就相關(guān)問題進(jìn)行咨詢。
遞交新藥臨床試驗(yàn)申請前，申請人可按照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》所規(guī)定的方法與工作程序，申請與藥審中心召開臨床試驗(yàn)申請前會(huì)議。
申請人與藥審中心間的溝通有助于提高臨床試驗(yàn)申請的質(zhì)量，加快后續(xù)研究與審評的進(jìn)程。
三、I期臨床試驗(yàn)申請的技術(shù)要求
（一）資料格式及內(nèi)容
I期臨床試驗(yàn)申請的申報(bào)資料應(yīng)以紙質(zhì)資料和電子資料方式提交，電子資料可以CD的形式送交。格式和內(nèi)容可參照研究人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）通用技術(shù)文件（CTD）的要求整理提交。
（二）介紹性說明和總體研究計(jì)劃
介紹性說明應(yīng)包括新藥的名稱、所有的活性成分、藥理作用類別、結(jié)構(gòu)式（如果已知）、劑型、制劑處方、給藥途徑、臨床試驗(yàn)?zāi)康牡?。如果有所研究藥物用于臨床的經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)提供簡短概述，包括在其他國家的研究和上市的經(jīng)驗(yàn)；若沒有，標(biāo)題下寫“無”。
總體研究計(jì)劃應(yīng)總結(jié)申請臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)依據(jù)，主要為擬定的適應(yīng)癥、受試者人群、受試者數(shù)量、給藥方案（劑量、給藥間隔、給藥持續(xù)時(shí)間等）、藥物安全性評價(jià)方法、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃等，根據(jù)已有信息預(yù)期的任何安全性（重要的已確定風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)、重要的缺失的資料等）的風(fēng)險(xiǎn)論證。
（三）研究者手冊
研究者手冊是有關(guān)試驗(yàn)藥物在進(jìn)行人體研究時(shí)已有的藥學(xué)、非臨床與臨床研究（如有）資料總結(jié)，旨在為臨床研究者提供所研究藥物的信息，以保證受試者安全。
當(dāng)有新的重要信息時(shí)，申請人應(yīng)及時(shí)更新研究者手冊，使其包括對研究藥物的所有重要研究信息的總結(jié)。更新的研究者手冊應(yīng)及時(shí)報(bào)送藥審中心。研究者手冊的格式和內(nèi)容可參照ICH E6有關(guān)章節(jié)撰寫。
研究者手冊應(yīng)包括如下內(nèi)容：
1.封面頁：包括藥物名稱，注冊申請人名稱，完稿或更新日期以及版本號(hào)；
2.目錄：列出所有的一級標(biāo)題、二級標(biāo)題以及相應(yīng)的頁碼；
3.保密聲明；
4.概述：介紹藥物種類，擬定適應(yīng)癥及藥理特征；
5.新藥名稱與理化性質(zhì)：簡要說明藥物的名稱、化學(xué)名（如有）、分子量、分子式、結(jié)構(gòu)式（如有）、理化特性、劑型、根據(jù)已有的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)擬定的臨時(shí)效期、保存條件、使用注意事項(xiàng)等；
6.非臨床研究結(jié)果
6.1藥理作用：應(yīng)包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗(yàn)結(jié)果。
6.2毒理研究：分項(xiàng)列出安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)以及其他毒性試驗(yàn)。如果有些研究還沒有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說明理由和依據(jù)。
6.3非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究：應(yīng)包括藥物的吸收、分布、代謝及排泄（ADME）。如果有些研究還沒有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說明理由和依據(jù)。
7.已有臨床研究或使用資料（如有）：應(yīng)包括國內(nèi)或國外現(xiàn)有的所有臨床試驗(yàn)信息及文獻(xiàn)資料。
7.1人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)
7.2有效性
7.3安全性
7.4上市情況
8.其他
若尚未有新藥使用信息，應(yīng)基于對已有的非臨床和臨床研究結(jié)果的總結(jié)，提供申請人認(rèn)為相關(guān)的信息：可能包括特殊人群、安全性信息、警告及注意事項(xiàng)、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃、藥物相互作用、藥物過量等。
9.參考文獻(xiàn)
（四）臨床試驗(yàn)方案
臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包含下列信息：
1.研究背景，簡述藥物的適應(yīng)癥情況，簡述藥物已有的臨床有效性及安全性資料（如有）；
2.試驗(yàn)?zāi)康模?/span>
3.預(yù)計(jì)參加的受試者數(shù)量；
4.入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)描述；
5.給藥計(jì)劃描述，包括持續(xù)時(shí)間、起始劑量、劑量遞增方案和終止條件、給藥方案并描述首劑量確定依據(jù)和方法；
6.檢測指標(biāo)、對受試者安全性評價(jià)至關(guān)重要的相關(guān)試驗(yàn)詳細(xì)信息，如受試者生命體征和必要的血液生化監(jiān)測；
7.中止研究的毒性判定原則和試驗(yàn)暫停標(biāo)準(zhǔn)。
（五）藥學(xué)研究信息
新藥的藥學(xué)研究隨著藥物研究進(jìn)展不斷深入，在不同研究階段有不同的研究目的。對于新藥申請Ⅰ期臨床研究的藥學(xué)研究資料，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，重點(diǎn)關(guān)注對計(jì)劃研究的受試者安全性相關(guān)的藥學(xué)研究信息（如基于現(xiàn)有知識(shí)對雜質(zhì)譜的解析，有關(guān)物質(zhì)檢查專屬性、靈敏度的方法學(xué)驗(yàn)證，潛在遺傳毒性雜質(zhì)分析和控制，生物新藥的免疫原性和免疫毒性等）。
根據(jù)藥學(xué)部分所提供的信息，當(dāng)對安全性問題產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行安全性評價(jià)時(shí)，應(yīng)暫緩臨床試驗(yàn)。產(chǎn)生擔(dān)憂的原因可能包括但不限于以下情形：
（1）新藥化學(xué)結(jié)構(gòu)或制劑輔料具有已知毒性或極可能具有毒性；
（2）在計(jì)劃實(shí)施的整個(gè)I期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目期間，新藥不能保持穩(wěn)定性；
（3）新藥的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性，或者新藥中含量在鑒定限以上的雜質(zhì)未進(jìn)行充分鑒定且未對其潛在的毒性進(jìn)行評估；
（4）存在動(dòng)物源性成分的生物安全性問題；
（5）主細(xì)胞庫或工作細(xì)胞庫未經(jīng)過充分鑒定。
申請人應(yīng)分析已有藥學(xué)研究信息是否顯示潛在的人體風(fēng)險(xiǎn)，并對這些潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行討論，闡述為控制或監(jiān)測該風(fēng)險(xiǎn)所計(jì)劃采取的措施。
對于具有生物毒性、帶有放射性核素等的新藥，或涉及生物安全性風(fēng)險(xiǎn)的新藥，應(yīng)按照國際通用的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則提供相關(guān)研究資料、研究計(jì)劃及風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
1.化學(xué)藥品藥學(xué)研究信息
新藥申請人應(yīng)對動(dòng)物研究用樣品及擬進(jìn)行人體試驗(yàn)用樣品進(jìn)行分析比較（可列表說明），如有差異需討論差異可能對臨床安全性造成的影響，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支持。
對申請Ⅰ期臨床研究的化學(xué)藥品需要提供下列藥學(xué)研究資料，同時(shí)，按照附件表格總結(jié)整理和提供化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請藥學(xué)研究信息匯總表并電子提交。
1.1原料藥信息
1.1.1生產(chǎn)廠商
應(yīng)遞交原料藥生產(chǎn)廠商（包括生產(chǎn)、檢驗(yàn)）的完整地址。
1.1.2制備工藝
應(yīng)提供原料藥制備工藝資料，包括反應(yīng)流程圖，注明工藝中使用的試劑、溶劑和催化劑等。對于采用發(fā)酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需要提供更多的制備工藝信息。對于無菌原料藥需提供滅菌/除菌工藝和無菌保證措施。
1.1.3結(jié)構(gòu)確證
應(yīng)提供結(jié)構(gòu)確證使用的方法、圖譜及簡要的結(jié)構(gòu)解析總結(jié)。
1.1.4理化性質(zhì)
應(yīng)列出已研究的可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解度、滲透性、粒度等關(guān)鍵理化特性。
如可能，列明不同介質(zhì)（如不同pH）中的具體溶解度數(shù)據(jù)。
1.1.5質(zhì)量控制
應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明檢查項(xiàng)目、可接受的限度、分析方法，提供代表性圖譜。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證信息。
應(yīng)提供樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)。
應(yīng)提供初步的雜質(zhì)譜分析結(jié)果、潛在遺傳毒性雜質(zhì)控制策略和分析信息?？蓞⒄誌CH M7指南研究并提交報(bào)告。
1.1.6穩(wěn)定性
應(yīng)提供原料藥穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持新藥的理化參數(shù)在計(jì)劃的臨床研究期間符合要求，如果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。在確保臨床試驗(yàn)期間藥物的穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上，逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，支持進(jìn)一步的臨床開發(fā)。
1.1.7包裝及貯存
應(yīng)列明的直接接觸包裝材料及貯存條件。
1.2 制劑信息
1.2.1劑型及產(chǎn)品組成
應(yīng)列表說明制劑的處方組成及用量，對于制劑工藝中使用但最終去除的組分也應(yīng)列出。制劑中的輔料應(yīng)符合藥用要求；對于國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料，應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。
1.2.2生產(chǎn)廠商名稱與地址
應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)用制劑生產(chǎn)廠商（包括生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）的完整地址。
1.2.3生產(chǎn)工藝和工藝控制
應(yīng)提供生產(chǎn)工藝信息，包括工藝流程圖。對于無菌制劑應(yīng)提供滅菌工藝和無菌保證措施；非常規(guī)工藝制劑應(yīng)提供較詳細(xì)的工藝描述。
1.2.4質(zhì)量控制
應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。說明檢查項(xiàng)目可接受的限度、分析方法、代表性圖譜。雜質(zhì)報(bào)告方式可參照ICHQ3A和Q3B。應(yīng)根據(jù)劑型、產(chǎn)品特點(diǎn)等設(shè)置適宜的質(zhì)控項(xiàng)目和分析方法。對于以積累數(shù)據(jù)為目的，但不作為制劑放行條件的檢測項(xiàng)目，應(yīng)予以注明。
在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵項(xiàng)目的驗(yàn)證信息。
提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的檢驗(yàn)報(bào)告書。應(yīng)提供制劑降解途徑、降解產(chǎn)物的初步研究結(jié)果?？蓞⒄誌CH Q3B。
1.2.5穩(wěn)定性
應(yīng)提供制劑穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性樣品（如動(dòng)物藥理毒理學(xué)研究樣品、擬用于臨床試驗(yàn)的樣品）的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究資料，應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑的理化參數(shù)在計(jì)劃的臨床研究期間符合要求，如果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
1.2.6包裝和貯存條件
應(yīng)列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件。
對于新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材，需提供信息并按照要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。
1.2.7其他
對于臨床需要進(jìn)行配伍使用及有特殊使用要求的制劑應(yīng)提供相關(guān)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
1.3安慰劑信息
如臨床試驗(yàn)方案中需使用安慰劑，應(yīng)提供安慰劑的處方、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)廠的相關(guān)信息、質(zhì)量控制和檢驗(yàn)結(jié)果等研究資料。
2.生物制品藥學(xué)研究信息
提供藥學(xué)研究結(jié)果的摘要性小結(jié)資料，對于擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中低于藥典控制基本要求，或者低于通用的技術(shù)指導(dǎo)原則要求的質(zhì)控項(xiàng)目給予闡釋說明；對于藥學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)并需要提請審評特別關(guān)注的疑難問題給予重點(diǎn)說明。
2.1生產(chǎn)用原材料
2.1.1應(yīng)提供生產(chǎn)用起始材料的名稱、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、安全性等信息，生產(chǎn)用起始材料應(yīng)符合現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)或《中華人民共和國藥典》三部“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”的相關(guān)要求，按照風(fēng)險(xiǎn)等級分級，提供相應(yīng)的證明性文件和/或質(zhì)控檢測報(bào)告等。
2.1.2工程細(xì)胞（菌）建立和鑒定
采用基因重組技術(shù)表達(dá)的蛋白，應(yīng)提供氨基酸序列，如對目的基因進(jìn)行改構(gòu)或突變，申請人可結(jié)合對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和功能的影響進(jìn)行初步說明。提供表達(dá)載體的名稱、來源、結(jié)構(gòu)和遺傳特性，應(yīng)對重組表達(dá)載體進(jìn)行結(jié)構(gòu)確定。提供宿主細(xì)胞（菌）及構(gòu)建的工程細(xì)胞（菌）的名稱、來源、安全性、培養(yǎng)特性、生物學(xué)特性（基因型和表型）、傳代歷史（包括馴化過程）、檢定結(jié)果等，說明是否曾進(jìn)行基因操作引入外源基因序列。
2.1.3種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性
應(yīng)提供種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性的研究資料。
應(yīng)參照中國藥典、歐洲藥典、美國藥典等國際通用藥典、國際通用的相關(guān)要求或其他國際通用標(biāo)準(zhǔn)對種子庫進(jìn)行檢定，并提供種子庫的檢定報(bào)告，確保無內(nèi)外源因子污染的風(fēng)險(xiǎn)。建立的種子庫應(yīng)能支持后續(xù)研發(fā)。
2.1.4生產(chǎn)用其他原材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
應(yīng)按照工藝流程，以表格形式列明生產(chǎn)中使用的其他原材料的名稱、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、使用步驟等。生產(chǎn)用其他原材料也應(yīng)符合現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》標(biāo)準(zhǔn)或《中華人民共和國藥典》三部“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”的相關(guān)要求，按照風(fēng)險(xiǎn)等級分級，并提供相應(yīng)的證明性文件和/或質(zhì)控檢測報(bào)告等。
2.2原液
2.2.1生產(chǎn)商
應(yīng)提供原液生產(chǎn)廠商（包括生產(chǎn)、檢驗(yàn)）的完整地址。
2.2.2原液制備工藝和過程控制
應(yīng)按工藝步驟提供流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模、重要生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)提供關(guān)鍵工藝步驟的技術(shù)條件與參數(shù)。對于純化工藝、偶聯(lián)工藝及其他特殊處理步驟等，應(yīng)明確采用的技術(shù)條件與參數(shù)；對病毒滅活/去除關(guān)鍵工藝步驟進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)提供關(guān)鍵工藝參數(shù)優(yōu)化的研究資料。
2.2.3原液制備工藝開發(fā)總結(jié)
應(yīng)列表說明工藝開發(fā)中各批次原液的批量、生產(chǎn)時(shí)間、生產(chǎn)地點(diǎn)，以及對應(yīng)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模和樣品用途（如質(zhì)量研究、藥理毒理研究、工藝穩(wěn)定性、穩(wěn)定性研究、對照品/參考品等），并提供檢定結(jié)果。對動(dòng)物藥理毒理研究樣品、擬進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)用樣品進(jìn)行質(zhì)量可比性分析，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支持。
2.3制劑
2.3.1生產(chǎn)商
應(yīng)提供臨床試驗(yàn)用樣品制劑生產(chǎn)廠商的名稱及地址。
2.3.2劑型及制劑處方
應(yīng)說明具體的劑型，并列表說明單位劑量產(chǎn)品的處方組成，闡述各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明。如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。對于國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料，應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。
2.3.3制劑制備工藝和過程控制
2.3.3.1批處方：以表格的方式列出臨床試驗(yàn)用樣品的批處方組成。
2.3.3.2工藝流程圖：應(yīng)按工藝步驟提供流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)及生產(chǎn)設(shè)備。
2.3.4制劑制備工藝開發(fā)總結(jié)
應(yīng)列表說明工藝開發(fā)中各批次制劑的批量、生產(chǎn)時(shí)間、生產(chǎn)地點(diǎn)，以及對應(yīng)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模和樣品用途（如質(zhì)量研究、毒理研究、工藝穩(wěn)定性、穩(wěn)定性研究、對照品/參考品批等），并提供檢定結(jié)果。列表說明還應(yīng)包括動(dòng)物毒理研究樣品與擬進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)用樣品之間的藥學(xué)可比性分析，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支持。
2.4質(zhì)量研究和質(zhì)量控制
2.4.1質(zhì)量研究
2.4.1.1結(jié)構(gòu)確證
在研發(fā)早期，應(yīng)對樣品進(jìn)行初步結(jié)構(gòu)確證，提交研究數(shù)據(jù)。完整的結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)可在申報(bào)新藥上市時(shí)提交，包括一級結(jié)構(gòu)、二級結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu)等。
應(yīng)提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的批號(hào)，如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源、批號(hào)、數(shù)量。
2.4.1.2理化性質(zhì)
參照相關(guān)指導(dǎo)原則提供產(chǎn)品明確的理化性質(zhì)信息。
2.4.1.3生物學(xué)活性
提供生物學(xué)活性測定方法及標(biāo)準(zhǔn)。
2.4.1.4有關(guān)物質(zhì)/雜質(zhì)分析
包括起始原材料、產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)與工藝相關(guān)物質(zhì)，應(yīng)有相應(yīng)分析研究。對于涉及生物毒性、免疫原性的雜質(zhì)，應(yīng)提供敏感、特異的檢測方法，擬定嚴(yán)格的控制要求。
2.4.2質(zhì)量控制
2.4.2.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
應(yīng)結(jié)合多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)分析確定原液及制劑的初步質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以列表形式提供該階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括檢查項(xiàng)目、檢查方法、限度標(biāo)準(zhǔn)。
至少應(yīng)提供關(guān)鍵質(zhì)量屬性檢測方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵項(xiàng)目的驗(yàn)證信息。
2.4.2.2批檢驗(yàn)報(bào)告
應(yīng)提供代表性工藝的批分析數(shù)據(jù)及代表性批次樣品的檢驗(yàn)合格報(bào)告，如非臨床試驗(yàn)用樣品和臨床試驗(yàn)用樣品等。
2.5.穩(wěn)定性
參照生物制品穩(wěn)定性研究的有關(guān)指導(dǎo)原則開展研究。穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)能支持I期臨床試驗(yàn)。
2.6.包裝材料/容器和其他直接接觸材料
應(yīng)列明擬定的包裝和貯存條件。列明擬定的包裝材料/容器和其他直接接觸材料。
（六）藥理毒理信息
藥理毒理信息應(yīng)包括非臨床研究綜述、藥理作用總結(jié)報(bào)告、毒理研究總結(jié)報(bào)告、藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)報(bào)告以及各項(xiàng)研究報(bào)告。申請人應(yīng)該提交所有已完成的非臨床試驗(yàn)，包括對藥物的探索性非臨床藥理與毒理研究，以使審評部門可以做出此階段整體評價(jià)。研究相關(guān)的參考文獻(xiàn)和方案修正也可作為本信息的一部分。
1.非臨床研究綜述
非臨床研究綜述應(yīng)提供已完成的非臨床研究的概要信息，各項(xiàng)試驗(yàn)可采用列表形式列出，在內(nèi)容上應(yīng)包括以下方面的描述。可參照ICH CTD 2.4的格式和內(nèi)容列出。
1.1概述非臨床試驗(yàn)研究的試驗(yàn)策略，試驗(yàn)實(shí)施日期。
1.2非臨床研究設(shè)計(jì)的依從性信息及偏離設(shè)計(jì)的情況。
1.3受試物與藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)樣品的質(zhì)量可比性分析結(jié)果。
1.4列表說明非臨床試驗(yàn)的總體研究項(xiàng)目與編號(hào)、研究機(jī)構(gòu)、研究地點(diǎn)，非臨床研究綜述應(yīng)有簽字和日期。
1.5系統(tǒng)呈現(xiàn)動(dòng)物毒理研究及毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，應(yīng)特別關(guān)注可能危害人體安全的信息。
1.6非臨床研究結(jié)果對臨床試驗(yàn)具有支持性的依據(jù)。
1.7遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）的聲明。對于未完全遵循上述法規(guī)的情況，應(yīng)說明原因，并提供可能對試驗(yàn)結(jié)果造成影響的解釋。
2.藥理學(xué)研究的總結(jié)
概述體內(nèi)外藥理作用及其作用機(jī)制，以及次要藥效學(xué)信息。新藥的藥效學(xué)研究應(yīng)采用公認(rèn)的體內(nèi)外試驗(yàn)系統(tǒng)和指標(biāo)來開展，盡量采用更新的體內(nèi)模型來開展作用機(jī)理相關(guān)的有效性研究，并提供藥效與暴露關(guān)系的研究信息。藥效學(xué)研究應(yīng)提示新藥與臨床疾病治療的相關(guān)性和有效性潛能。有效性信息通常不會(huì)成為延遲進(jìn)行臨床試驗(yàn)的主要原因。
但應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)申請時(shí)提交。
3.毒理學(xué)研究的總結(jié)
應(yīng)提供毒理研究的總結(jié)報(bào)告。應(yīng)闡述毒性反應(yīng)的程度、嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間、劑量相關(guān)性、可逆性、種屬及性別差異。特別關(guān)注重復(fù)給藥毒性反應(yīng)信息、動(dòng)物死亡、病理學(xué)檢查、局部耐受性、其他需特別說明問題。根據(jù)藥物特性和人體研究分期，可能需要特殊研究信息，如大分子藥物需增加免疫原性和免疫毒性的深入研究。
毒理研究結(jié)果評價(jià)應(yīng)關(guān)注毒性反應(yīng)相關(guān)性的邏輯評價(jià)，并說明外推人體的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。評價(jià)因素包括動(dòng)物種屬、動(dòng)物數(shù)量、給藥劑量、給藥周期、暴露量及其與人體最大暴露量的相關(guān)性，毒性試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確說明NOAEL、MTD和/或STD10、HNSTD劑量及其暴露量信息。建議以表格形式說明。
此外，對于支持?jǐn)M定臨床試驗(yàn)安全性的各毒理學(xué)研究，鼓勵(lì)申請人遞交一份全部數(shù)據(jù)列表，以適合進(jìn)行詳細(xì)審評。為了能夠說明這些列表清單內(nèi)容，還應(yīng)與列表清單一起提供以下文件：
（1）對研究的簡單介紹（如技術(shù)報(bào)告或摘要，包括方法介紹部分）；
（2）該產(chǎn)品毒理研究開發(fā)總體規(guī)劃方案及規(guī)劃修訂說明。
支持?jǐn)M定的臨床試驗(yàn)方案的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)周期應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo)原則。
4.藥代動(dòng)力學(xué)的總結(jié)
應(yīng)闡述分析方法的可行性、藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、吸收與組織分布、代謝、排泄，以及藥效和毒性問題引起的生理變化，如疾病狀態(tài)的影響、抗體生成、交叉反應(yīng)性等。如已有人體研究還應(yīng)比較非臨床研究中動(dòng)物和人體的代謝和暴露量，闡述非臨床研究結(jié)果對人體潛在不良反應(yīng)的預(yù)測作用。具體參見非臨床藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)研究指導(dǎo)原則。
5.各項(xiàng)研究報(bào)告
應(yīng)提供已經(jīng)獲得的藥理作用、毒理研究和藥代動(dòng)力學(xué)的各項(xiàng)研究報(bào)告。
6.其他
總結(jié)報(bào)告是對全部試驗(yàn)結(jié)果的全面總結(jié)性報(bào)告，應(yīng)準(zhǔn)確并與試驗(yàn)結(jié)果保持一致，應(yīng)完整反映試驗(yàn)情況和數(shù)據(jù)結(jié)果，并能基于此做出全面的技術(shù)評價(jià)。
如果I期臨床試驗(yàn)申請遞交時(shí)未獲得各研究的最終毒理學(xué)報(bào)告，那么可遞交稽核過的報(bào)告草案以及基于報(bào)告草案形成的總結(jié)報(bào)告。應(yīng)在首次遞交臨床試驗(yàn)申請后120天內(nèi)提交各毒理研究最終報(bào)告。最終報(bào)告中應(yīng)包括所有更改的說明以及必要的分析，說明是否會(huì)影響原有的安全性評價(jià)。
（七）既往臨床使用經(jīng)驗(yàn)說明
如果有既往的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，申請人應(yīng)提供相關(guān)信息概述。
如果研究藥物曾經(jīng)在中國或者其他國家開展了臨床研究或者已經(jīng)上市，應(yīng)提供與擬開展試驗(yàn)的安全性或者擬開展試驗(yàn)依據(jù)有關(guān)的詳細(xì)信息。
應(yīng)提供與擬開展試驗(yàn)的安全性有關(guān)的所有已發(fā)表文獻(xiàn)資料或者對研究藥物擬開展適應(yīng)癥研究的有效性評價(jià)數(shù)據(jù)，包括與研究藥物既往臨床使用經(jīng)驗(yàn)有關(guān)的參考文獻(xiàn)列表或者重要的支持性文獻(xiàn)。除此之外，還應(yīng)根據(jù)已有信息綜合評估擬開展的臨床研究，這將有助于支持臨床研究的劑量、用藥持續(xù)時(shí)間、藥物組合、受試人群的選擇。
（八）境外研究資料
對于所申報(bào)產(chǎn)品在境外已開展或正在開展的相關(guān)研究，應(yīng)提供原文及中文譯文材料。中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。
